В начале 2013 г. опубликованы первые отчеты об успешных клинических испытаниях способа лечения рака путем введения пациенту его собственных перепрограммированных клеток иммунитета: цитотоксичных Т-лимфоцитов, число которых в организме многократно увеличивается. Т-лимфоциты выборочно убивают раковые клетки, на которые они нацелены. Тем временем Новартис, крупнейшая фармацевтическая компания, уже заключила эксклюзивное лицензионное соглашение с американским университетом, где разрабатывается методика, и приобрела исключительные права на применение этого способа лечения.
В обычном состоянии раковые клетки неопознаваемы для иммунной системы человека. Тем не менее в последние несколько лет ученые в Японии и США добились успехов в лечении раковых заболеваний путем перепрограммирования иммунитета пациента против клеток злокачественных новообразований. В начале 2000-х ученые медики в лабораторной культуре клеток и на модели лабораторных животных опробовали гибриды дендритных клеток с раковыми клетками для стимулирования выработки антираковых цитотоксичных Т-лимфоцитов, иными словами, клеток-убийц нацеленных на раковые клетки. Дендритные клетки выполняют в организме человека своеобразную роль обучения клеток иммунитета опознавать чужеродные белки и содержащие их клетки, представляющие опасность для организма. Оказалось, что если искусственно создать гибридные клетки путем слияния дендритных клеток с раковыми клетками (DC-tumor hybrids), то такие химерные клетки будут обучать Т-лимфоциты распознавать и убивать раковые клетки.
В январе 2013 г. группа японских ученых под руководством Хироши Кавамото (Hiroshi Kawamoto) в Исследовательском Центре по Аллергии и Иммунологии в Йокогами, Япония успешно перепрограммировала Т-лимфоциты в стволовые клетки, так называемые плюрипонентные стволовые клетки (iPS), которые быстро размножались и при созревании превращались в цитотоксичные Т-лимфоциты, способные находить в организме по целевому белку-антигену и убивать раковые клетки. Для исследователей оставалось неясным будут ли вновь созданные Т-клетки безвредны при введении в организм человека.
В марте 2013 г. появилось сообщение, что в США у двоих детей с агрессивной формой детской лейкемии наступило полное выздоровление от их болезни – никаких свидетельств раковых клеток в их организмах – после лечения с помощью новейшей клеточной терапии, которая перепрограммирует их иммунные клетки в быстро растущие и уничтожает клетки лейкемии. Эти первые и успешные клинические испытания провела научная группа из Детского госпиталя Филадельфии и Университета Пенсильвании. Их статья по данной теме была опубликована 18 апреля 2013 г. в Журнале Медицины Новой Англии (The New England Journal of Medicine). Название статьи звучит как «Лечение лейкемии с помощью измененных Т-клеток путем присоединения к ним химерных антигенных рецепторов».
Одна из пациентов, 7-летняя Эмили Уайтхед, стала известной в новостях в декабре 2012 г. после экспериментального лечения, приведшего к ее удивительному выздоровлению после того, как у нее возник рецидив болезни после обычного лечения. Эмили остается здоровой в течение 11 месяцев после получения биоинженерных Т-клеток, которые были нацелены на мишень, найденную в этом типе лейкемии, называемой острая лимфобластная лейкемия (ALL).
У другой пациентки, 10-летней девочки, у которой также оказалось безуспешным обычное лечение, возник рецидив через два месяца после лечения Т-лимфоцитами, когда появились другие клетки лейкемии, которые не несли специфического клеточного рецептора, на который было направлено лечение. Медики повторили лечение новым поколением Т-клеток, нацеленных на другие мишени на поверхности раковых клеток, и добились выздоровления.
Первый соавтор статьи Доктор медицины Стефан А. Грапп (Stephan A. Grupp) является директором Лаборатории Трансляционного Изучения в Центре изучения рака у детей при Детском госпитале Филадельфии, и профессором педиатрии в Школе медицины Перельмана при Университете Пенсильвании.
Настоящее исследование основано на сотрудничестве Граппа с учеными-медиками Университета Пенсильвании, которые первыми разработали модификацию Т-клеток для лечения лейкемий, вызываемых В-клетками (B-cell). Группа ученых Университета Пенсильвании сообщала о начальных результатах испытаний с использованием терапии этими клетками у трех взрослых пациентов с хронической лимфоцитозной лейкемией (CLL) в 2011 г. Двое из этих пациентов остаются в ремиссии уже более 2-х с половиной лет после лечения, и, как докладывали исследователи Университета Пенсильвании в декабре 2012 г., у семи из десяти взрослых пациентов, получавших такое лечение, отмечен положительный результат. Эту группу возглавлял доктор Карл Джун (Carl H. June, M.D.), профессор иммунотерапии факультета Патологии и лабораторной медицины в Школе медицины при Университете Пенсильвании и директор Лаборатории Трансляционного Исследования в Раковом Центре Абрамсона в Пенсильвании.
«Мы надеемся, что наши усилия по лечению пациентов путем персонализированной клеточной терапии уменьшат или даже заменят потребность в трансплантациях костного мозга, которые сопряжены с риском высокой смертности и требуют долгосрочной госпитализации» – сказал Д-р Джун. «В долгосрочной перспективе, если лечение будет эффективным у этих больных в поздней стадии, мы бы хотели изучить его применение для лечения на ранних стадиях и, возможно, придем к ситуации, где лечение лейкоза можно будет рассматривать без химиотерапии.»
Команда исследователей, возглавляемая Д-ром Граппом, адаптировала оригинальный способ лечения CLL для борьбы с другой формой B-клеточного лейкоза – ALL, которая является наиболее распространенной формой рака у детей. После десятилетий исследований онкологи в настоящее время могут вылечить 85% детей с ALL. Оба ребенка имели рак ALL высокого риска, который упорно не поддавался лечению традиционными методами.
Новое исследование использует сравнительно новый подход в лечении рака: иммунотерапия, которая манипулирует иммунной системой для повышения ее способности бороться с раком. Здесь исследователи изменили Т-клетки путем клеточной инженерии, чтобы они выборочно убивали иммунные клетки другого типа под названием B-клетки, ставшие раковыми.
Исследователи забирали несколько собственных T-клеток у каждого пациента и изменяли их в лаборатории для появления у них химерного антигенного рецептора CAR (chimeric antigen receptor) типа, которые называются CTL019 клетки. Эти клетки предназначены для нападения на белок, называемый CD19, который появляется на поверхности только B-клеток.
Создавая антитело, которое распознает CD19 и присоединив что антитело к Т-клеткам, исследователи получили CTL019 клетки, которые стали своего рода ракетой, которая находит и убивает В-клетки, и тем самым атакует B-клеточный лейкоз. После возвращения в тело пациента, CTL019 клетки размножаются, их количество увеличивается в тысячу раз и они циркулируют по всему телу. Важно отметить, что они сохраняются в течение нескольких месяцев, не допуская повторного возникновения этого типа лейкемии.
CTL019 терапия устраняет все В-клетки, которые несут клеточный рецептор CD19: как здоровые клетки, так и клетки с лейкемией. Пациенты могут жить без B-клеток, хотя им необходима регулярная замещающая инфузия иммуноглобулина, которая может проводиться дома, для того, чтобы осуществлялась выполняемая В-клетками роль в иммунитете. В дальнейшем в организме появляются новые нормальные В-клетки.
Исследовательская группа продолжает совершенствовать свой метод с помощью этой новой технологии и исследовать причины, почему некоторые пациенты могут не реагировать на терапию или могут испытывать рецидивы болезни. Д-р Грапп считает, что появление CD19-отрицательных лейкозных клеток у второй из пациенток может быть результатом ее предыдущего лечения. Онкологи ранее лечили ее лекарством Блинатумомаб (Blinatumomab), которое представляет собой моноклональные антитела, в надежде излечить рак. Предыдущее лечение могло выборочно способствовать появлению популяции CD19-отрицательных Т-клеток.
«Возникновение опухолевых клеток, которые больше не содержат целевого белка предполагает, что у некоторых больных с ALL высокого риска нам придется расширить лечение, подключив дополнительные Т-клетки, которые будут направлены на дополнительные цели» – считает Д-р Грапп. «Однако, первоначальные результаты в данном направлении иммунотерапии являются обнадеживающими и в последующем может быть разработано лечение других типов рака».
Это исследование было финансировано Национальными институтами здравоохранения США, Обществом лейкемии и лимфомы и Альянсом генной терапии рака.
В августе 2012 года Университет Пенсильвании и крупнейшая фармацевтическая фирма Новартис объявили об эксклюзивном глобальном исследовании и лицензионном соглашении для дальнейшего изучения и коммерциализации этой новой клеточной иммунотерапии с использованием технологий химерных антигенных рецепторов (chimeric antigen receptor, CAR). В рамках этой транзакции, фирма Новартис приобрела исключительные права от Университета Пенсильвании на терапевтический проект CART-19, который был предметом описанных выше клинических испытаний и который сейчас известен как CTL019.
Вакцины на основе дендритных клеток называют аутологичными вакцинами, ауто – по-латински означает “сам, свой”. Такие вакцины изготавливают из клеток того же человека, на котором они будут потом применяться. Пока этот процесс довольно сложный и дорогостоящий. Врачи берут несколько иммунных клеток из крови пациента и содержат их некоторое время в лабораторных условиях вместе с раковыми клетками или антигенами раковых клеток. Затем иммунные клетки обрабатываются специальными веществами, в результате чего иммунные клетки превращаются в дендритные клетки. Затем дендритные клетки вводят обратно пациенту, где они способствуют появлению иммунного ответа на раковые клетки.