Протеин киназы и Убиквитин – главные мишени будущей фармацевтики

25 лет назад биохимик Сэр Филип Коэн (Sir Philip Cohen) впервые получил звонок от фармацевтической компании с просьбой заняться разработкой лекарств. С тех пор он занимается фосфорилированием белков, активирующим протеин-киназы, клеточные ферменты, деятельность которых определяет процессы, представляющие саму жизнь клетки. Теперь он директор Лаборатории фосфорилирования белков Медицинского научного совета и Шотландского Института клеточных сигналов. Он имеет около 500 научных работ и является наиболее часто цитируемым ученым-биохимиком.

2004 Banquet Sir Phillip CohenВ 1998 году начальник отдела исследований и развития ныне несуществующей фармацевтической компании сказал Сэру Филипу, что у изучения протеин киназ нет никакого будущего. Сегодня рынок лекарств, нацеленных на протеин киназы оценивается в 18 миллиардов долларов, и к ним относится половина всех разработок новых лекарств от рака. В настоящее время 17 лекарств, воздействующих на эти молекулы, зарегистрированы для лечения онкологических заболеваний. Одним из особенностей лекарств из этого класса является широкая область действия. Например, одно из первых таких лекарств Иматиниб (Imatinib) = Гливек (Gleevec) с успехом лечит хроническую миелогенную лейкемию (CML), но также эффективен при раке желудка и кишечника, так называемом гастроинтестинальном раке. Лекарство Иматиниб — это ингибитор тирозин киназы. Благодаря этому лекарству удалось перевести абсолютно смертельную форму лейкемии в управляемую болезнь. Такое направление в лечении раковых заболеваний, когда лекарство действует на определенную ключевую молекулу, получило название целевого или рационального лечения, о котором уже упоминалось на данном сайте.

Тирозин киназа забирает фосфатную группу у молекулы АТФ и передает ее белковой молекуле, присоединяя ее к тирозину, который находится в составе белка. Это приводит к активизации функции белковой молекулы. Такой процесс получил название «фосфорилирование». При заболевании CML, который в быту называют «рак крови», тирозин киназа запирается во включенном состоянии, что приводит к ускоренному размножению клеток и появлению большого числа белых клеток крови, так называемому белокровию. Лекарство Иматиниб подавляет активность тирозин киназы, возвращая клетки к нормальной жизни.

Фосфорилирование белков в клетке контролирует деятельность ферментов киназ — активных белков клетки. В раковой клетке фосфорилирование идет неправильно. Возникновение диабета также определяется тем, что одни протеин киназы становятся активными, другие подавляются. Поэтому ингибиторы отдельных протеин киназ обладают лечебным эффектом. Ингибитором протеин фосфатазы, например, является Циклоспорин, которые широко применяется при трансплантации как иммунодепрессант.

Кстати, сейчас Сэр Филип Коэн принял решение выйти на пенсию. Теперь, как он говорит, начинается новый период его жизни. А поскольку Сэр Филип остается ученым, он намерен заняться исследованием другого процесса в клетке — убиквитинации. Это процесс уничтожения ненужных белков клетки с помощью протеасом — небольших клеточных образований, которые содержат набор веществ, разрушающих белки на составные элементы, которые затем используются для строительства новых белковых молекул. Небольшой белок Убиквитин, открытый еще в 70-х годах, содержится во всех тканях организма. Оказалось, что он выполняет своеобразную роль — присоединяется к белковым молекулам, которые перестали выполнять свою функцию. Так он метит белки, которые становятся мишенью для протеасом. Ученые назвали этот процесс «поцелуй смерти» у белков. Процесс убиквитинации также играет роль в делении клетки, считывании информации с генов и формировании иммунитета.

20 Сентябрь