Наука против смертельных болезней: Рак, СПИД / ВИЧ, Диабет, Инсульт, Старение

25 лет назад биохимик Сэр Филип Коэн (Sir Philip Cohen) впервые получил звонок от фармацевтической компании с просьбой заняться разработкой лекарств. С тех пор он занимается фосфорилированием белков, активирующим протеин-киназы, клеточные ферменты, деятельность которых определяет процессы, представляющие саму жизнь клетки. Теперь он директор Лаборатории фосфорилирования белков Медицинского научного совета и Шотландского Института клеточных сигналов. Он имеет около 500 научных работ и является наиболее часто цитируемым ученым-биохимиком.

В 1998 году начальник отдела исследований и развития ныне несуществующей фармацевтической компании сказал Сэру Филипу, что у изучения протеин киназ нет никакого будущего. Сегодня рынок лекарств, нацеленных на протеин киназы оценивается в 18 миллиардов долларов, и к ним относится половина всех разработок новых лекарств от рака. В настоящее время 17 лекарств, воздействующих на эти молекулы, зарегистрированы для лечения онкологических заболеваний. Одним из особенностей лекарств из этого класса является широкая область действия. Например, одно из первых таких лекарств Иматиниб (Imatinib) = Гливек (Gleevec) с успехом лечит хроническую миелогенную лейкемию (CML), но также эффективен при раке желудка и кишечника, так называемом гастроинтестинальном раке. Лекарство Иматиниб — это ингибитор тирозин киназы. Благодаря этому лекарству удалось перевести абсолютно смертельную форму лейкемии в управляемую болезнь. Такое направление в лечении раковых заболеваний, когда лекарство действует на определенную ключевую молекулу, получило название целевого или рационального лечения, о котором уже упоминалось на данном сайте.

Тирозин киназа забирает фосфатную группу у молекулы АТФ и передает ее белковой молекуле, присоединяя ее к тирозину, который находится в составе белка. Это приводит к активизации функции белковой молекулы. Такой процесс получил название «фосфорилирование». При заболевании CML, который в быту называют «рак крови», тирозин киназа запирается во включенном состоянии, что приводит к ускоренному размножению клеток и появлению большого числа белых клеток крови, так называемому белокровию. Лекарство Иматиниб подавляет активность тирозин киназы, возвращая клетки к нормальной жизни.

Фосфорилирование белков в клетке контролирует деятельность ферментов киназ — активных белков клетки. В раковой клетке фосфорилирование идет неправильно. Возникновение диабета также определяется тем, что одни протеин киназы становятся активными, другие подавляются. Поэтому ингибиторы отдельных протеин киназ обладают лечебным эффектом. Ингибитором протеин фосфатазы, например, является Циклоспорин, которые широко применяется при трансплантации как иммунодепрессант.

Кстати, сейчас Сэр Филип Коэн принял решение выйти на пенсию. Теперь, как он говорит, начинается новый период его жизни. А поскольку Сэр Филип остается ученым, он намерен заняться исследованием другого процесса в клетке — убиквитинации. Это процесс уничтожения ненужных белков клетки с помощью протеасом — небольших клеточных образований, которые содержат набор веществ, разрушающих белки на составные элементы, которые затем используются для строительства новых белковых молекул. Небольшой белок Убиквитин, открытый еще в 70-х годах, содержится во всех тканях организма. Оказалось, что он выполняет своеобразную роль — присоединяется к белковым молекулам, которые перестали выполнять свою функцию. Так он метит белки, которые становятся мишенью для протеасом. Ученые назвали этот процесс «поцелуй смерти» у белков. Процесс убиквитинации также играет роль в делении клетки, считывании информации с генов и формировании иммунитета.

Иматиниб не сможет помочь каждому пациенту с меланомой – мутация, на которую он направлен, возникает в 5 % случаев – но его эффективность в этих случаях предполагает, что широкое использование молекулярных целевых объектов может привести к улучшению выживания пациентов даже с нынешним набором целевых лекарств. “У нас сейчас есть много лекарств, но в большинстве случаев мы не используем их достаточно хорошо”, – утверждает Невинс.

Ошеломляюшее количество мутаций, участвующих в различных формах рака означает, что потребуется намного больше целевых лекарств. Даже внутри одной опухоли несколько различных молекулярных механизмов могут управлять их ростом. При этом раковые клетки со временем становятся нестабильными, накапливая множественные мутации, которые в дальнейшем увеличивают их шансы выработать устойчивость к лекарствам. “Злокачественные клетки – это движущаяся мишень”, – считает Фран Балквилл из Института рака в г. Бартс и Лондонской школы медицины и стоматологии.

В дальнейшем появляется проблема отслеживать генетические изменения, когда они появляются. Частые биопсии могут вызвать у пациента дискомфорт или причинять ему вред – даже когда их опухоли доступны для биопсии, хотя чаще такого не былает. Пытаясь решить эту проблему, Даниел Харбер из Массачусетского Главного Госпитального Ракового Центра в Чарлзтауне разработал путь анализа мутирующих раковых клеток, которые могут быть получены из проб крови. Его исследовательская группа недавно показала, что клетки от некоторых пациентов с немелкоклеточным раком легкого приобретают дополнительные мутации в гене, отвечающем за рецептор фактора эпидермального роста (EGFR или HER1) после лечения Гефитинибу (Иресса), который блокирует вызывающий рак процесс, запускаемый мутирующими формами этого рецептора (Медицинский Журнал Новой Англии, том 359, стр. 366). Отслеживая такие изменения, врачи смогут принимать правильные решения о том, какие лекарства пациенту заменить или добавить новые для предотвращения устойчивости к лекарствам.

Нужно протестировать множество новых лекарств, которые необходимы, чтобы укротить опухоли на достаточно длительное время, и для этого потребуется поменять существующий порядок клинических испытаний. Традиционный подход, когда лекарства тестируются на больших группах пациентов с одинаковыми анатомическими вариантами опухолей, уже не сможет дать правильный отбор. В будущем добровольцев нужно отбирать более тщательно, иначе потенциально полезные лекарства могут быть незаслуженно отбракованы. “Мы должны отбрать пациентов по генетическому профилю, когда они привлекаются к клиническим испытаниям, или даже перед началом испытаний,” – говорит Селлерс.

Лекарства также необходимо будет тестировать в комбинациях, поскольку горький опыт показывает, что единственное лекарство вряд ли будет достаточным. Путь, которым рак легкого становится устойчивым к гефитинибу – это наращивание синтеза белка, который называется МЕТ, который вовлечен в близкий биохимический процесс. Комбинирование гефитиниба с ингибитором МЕТ может быть одним из способов преодолеть устойчивость.

“Где мы находимся сейчас в нашем развитии – мы имеем лекарства, которые эффективны только временно, но опухоли обходят их в своем развитии” – считает Джо Грей, изучающий молекулярные механизмы рака в Национальной Лаборатории Лоренца Беркеля в Калифорнии. “Как мы понимаем, наилучший путь – это понять как как заблокировать обходные пути развития опухоли. Я убежден, что когда мы сможем этого добиться, мы обеспечим нашему пациенту все более длительное выживание.”