Наука против смертельных болезней: Рак, СПИД / ВИЧ, Диабет, Инсульт, Старение

В августе 2011 г. в Великобритании было установлено, что женщины, имеющие неправильную копию гена под названием RAD51D, имеют 1 шанс из 11 заболеть раком яичников. Как говорят ученые, это самое важное открытие среди генов, связанных с раком яичников, за последние 10 лет.

Ожидается, что в ближайшие годы появится лабораторный тест по определению риска заболеть раком яичников на основе анализа гена RAD51D, что может дать возможность некоторым женщинам принять решение удалить яичники с целью предотвратить это заболевание. Это открытие также ускорит поиск новых лекарств.

Лабораторные данные говорят о том, что клетки с поврежденным геном RAD51D чувствительны к лекарствам из группы PARP-ингибиторов. Это новый класс лекарств, которые также называют ЦЕЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВА, предназначены для лечения рака, вызываемого повреждениями в двух уже известных генах рака груди и рака яичников – BRCA1 и BRCA2.

Несколько крупных фармацевтических фирм, таких как Аббот, Мерк, Пфайзер, Санофи-Авентис и АстраЗенека, разрабатывают лекарства из группы PARP-ингибиторов.  Эти лекарства работают как блокаторы механизмов восстановления ДНК в раковых клетках, останавливают цикл деления клетки и приводят раковые клетки к гибели.  В мае 2011 г. АстраЗенека опубликовала данные по промежуточным клиническим испытаниям одного из лекарств этого класса – Олапариб (Olaparib). Он замедляет развитие рака яичников.

Исследователи из британского Института изучения рака (Institute of Cancer Research) сравнили ДНК женщин из 911 семей с раком яичников и раком груди с ДНК из контрольной группы у более чем 10 000 случайно выбранных женщин.  Ученые обнаружили восемь типов поломок в гене RAD51D у женщин, страдающих указанными формами рака, по сравнению с только одним типом поломки в контрольной группе.

«Женщины с поломкой в гене RAD51D имеют один шанс из 11 заболеть раком яичника» – говорит Назнин Рахман из Института изучения рака, которая возглавляет эти исследования и опубликовала результаты в журнале Nature Genetics.

Рак яичника может долгое время оставаться незаметным, и часто он обнаруживается уже тогда, когда появляются серьезные клинические симптомы. По оценкам медиков, у 230 000 женщин во всем мире диагностируют рак яичника каждый год. Многим из них не ставили этот диагноз до тех пор, пока рак не распространился по организму, и до 70 % из них умирают в течение пяти лет.  В свизи с этим доктор Рахман считает, что женщины с поломками в гене RAD51D могут решиться на удаление яичников после того, как родят детей, в особенности если они знают, что их родственники умерли от этой болезни.

Ген RAD51D относится к семейству генов RAD51, которые кодируют белки, входящие в группу белков, носящих такое же название – RAD51. Эти белки восстанавливают наследственную информацию, записанную на молекулах ДНК в случае ее повреждения во время деления клетки. Белки RAD51 универсальны и обнаружены в клетках других живых существ, например в клетках дрожжей.  Если в эксперименте отключить ген RAD51D у мышей, то произойдет гибель на стадии эмбриона, что также говорит о важной роли этого гена, кодирующего белки, выполняющие один из главных молекулярных процессов в жизни всех живых существ на нашей планете.

Кроме гена RAD51D, связанного с раком яичника и раком груди, существуют ряд других генов, для которыех также установлено, что поломки (мутации) в них повышают риск заболеть этими видами раков. Это гены BRCA-1, BRCA-2, P53, ATM, P65. На анализе генов BRCA-1 и BRCA-2, которые были открыты раньше других, основан генетический тест (BRCA) на рак груди (Breast Cancer (BRCA) Gene Test). Его по желанию может сделать для себя женщина в США, Западной Европе, и некоторых других развитых странах.

Существует несколько неоконченных научных теорий, так называемых «гипотез», которые пытаются объяснить, что такое раковая опухоль. Законченная сильная теория обладает способностью предсказания. Правильная теория рака позволит науке предсказывать появление ракового заболевания и эффективно ликвидировать его. В настоящее время о раке уже многое известно. Но настоящей теории еще нет. Ученые-медики пока не смогли создать универсальное лекарство или способ лечения рака, чтобы победить эту болезнь и сделать ее излечимой.

Оказалось, что самое опасное свойство рака — это способность отдельных клеток вырабатывать резистентность, или устойчивость к современным лекарствам, которые способны убивать раковые клетки, действуя на тонкие молекулярные механизмы именно раковых клеток, и не оказывать повреждающего действия на нормальные клетки человека.

До сих пор ученые представляли себе такой сценарий: в некоторых клетках накапливаются генетические изменения, и в какой-то момент одна из клеток в результате вредоносной мутации становится раковой, начинает делиться и дает начало группе похожих клеток с одинаковой наследственностью, то есть опухоли.

Считалось, что каждая раковая клетка растет и делится независимо от других раковых клеток, и все эти зловредные клетки успешно, или не очень, но подавляются специальными лекарствами. Болезнь отступает, но не навсегда. В какой-то из еще не убитых раковых клеток возникает новая мутация, которая позволяет избежать губительного действия лекарств, и опухоль снова начинает расти без ограничений. Напрашивается такая простая аналогия: Вспомните, как у бабушки в деревенском доме куры иногда сбегали из курятника в огород, чтобы наделать там делов. Тогда бабушке приходилось искать дырку в курятнике или подкоп под забором. Если это удавалось, то «побега из курятника» можно было эффективно избежать. Современная медицинская наука действует примерно так же. Когда становится ясно, какая мутация сделала клетку вредоносной, тогда предлагается эффективное целевое лекарство. Очередная «щель в курятнике» заделана. Но не исключено появление нового способа «побега». Проходит время, и он появляется.

Но есть другая гипотеза. Некоторые ученые считают, что появление раковой опухоли – это возврат к самой древней форме существования животных. Около 600 миллионов лет назад и сотни миллионов лет до этого они жили в виде колоний клеток по берегам первобытного океана, беспрепятственно размножались, расселялись и были по-сути бессмертными. Когда появились первые многоклеточные животные, их клетки уже имели «подправленную» наследственность. Они стали выполнять определенную роль в организме, и своевременно отмирать, чтобы не нанести вред всему организму своим неограниченным размножением. Такие сложные клеточные сообщества — организмы — впоследствии заселили всю нашу планету и первобытные клеточные колонии остались в прошлом. Но время от времени прошлое дает о себе знать. Отдельные клетки нашего организма внезапно возвращаются к древнему первобытному состоянию и становятся раковыми, то есть бесконтрольно делятся и расселяются по организму, образуя колонии — опухоли.

Авторы новой гипотезы о раке как о первобытном живом существе — астробиолог Чарльз Линевивер из Австралийского Национального Университета в Кандберре и Пауль Девис в Университете штата Аризона в г. Темпе. По их мнению раковая опухоль не просто группа клеток, каждая из которых живет сама по себе. Как уже говорилось, все раковые клетки происходят из одной клетки – прародительницы, однако внутри опухоли существует своя древняя организация. Она чужеродна для всего остального организма. Раковые клетки выстраивают свои кровеносные сосуды для снабжения питательными веществами и кислородом, выделяют ферменты, растворяющие перегородки соединительной ткани. Некоторые из клеток округляются и превращаются в бродячие клетки – расселительницы. Все как-будто бы идет по особому древнему плану формирования примитивного живого существа.

Если эта теория подтвердится, то это будет означать, что в наследственности клеток нашего организма есть древние программы поддерживать независимое существование группы клеток в организме человека и успешно бороться с его защитными силами. Эти программы реализуются, когда возникает раковая опухоль. Таких программ не может быть много. Ученые называют их «стратегии выживания». Нужно будет заново пересмотреть уже известные данные и получить недостающие сведения с целью изучить повадки этого древнего монстра, определить его стратегии выживания и поставить их под контроль. Примерно в таком направлении и будет двигаться медицинская наука, если теория о раковых опухолях как древнейших предках животных окажется верна.

Иматиниб не сможет помочь каждому пациенту с меланомой – мутация, на которую он направлен, возникает в 5 % случаев – но его эффективность в этих случаях предполагает, что широкое использование молекулярных целевых объектов может привести к улучшению выживания пациентов даже с нынешним набором целевых лекарств. “У нас сейчас есть много лекарств, но в большинстве случаев мы не используем их достаточно хорошо”, – утверждает Невинс.

Ошеломляюшее количество мутаций, участвующих в различных формах рака означает, что потребуется намного больше целевых лекарств. Даже внутри одной опухоли несколько различных молекулярных механизмов могут управлять их ростом. При этом раковые клетки со временем становятся нестабильными, накапливая множественные мутации, которые в дальнейшем увеличивают их шансы выработать устойчивость к лекарствам. “Злокачественные клетки – это движущаяся мишень”, – считает Фран Балквилл из Института рака в г. Бартс и Лондонской школы медицины и стоматологии.

В дальнейшем появляется проблема отслеживать генетические изменения, когда они появляются. Частые биопсии могут вызвать у пациента дискомфорт или причинять ему вред – даже когда их опухоли доступны для биопсии, хотя чаще такого не былает. Пытаясь решить эту проблему, Даниел Харбер из Массачусетского Главного Госпитального Ракового Центра в Чарлзтауне разработал путь анализа мутирующих раковых клеток, которые могут быть получены из проб крови. Его исследовательская группа недавно показала, что клетки от некоторых пациентов с немелкоклеточным раком легкого приобретают дополнительные мутации в гене, отвечающем за рецептор фактора эпидермального роста (EGFR или HER1) после лечения Гефитинибу (Иресса), который блокирует вызывающий рак процесс, запускаемый мутирующими формами этого рецептора (Медицинский Журнал Новой Англии, том 359, стр. 366). Отслеживая такие изменения, врачи смогут принимать правильные решения о том, какие лекарства пациенту заменить или добавить новые для предотвращения устойчивости к лекарствам.

Нужно протестировать множество новых лекарств, которые необходимы, чтобы укротить опухоли на достаточно длительное время, и для этого потребуется поменять существующий порядок клинических испытаний. Традиционный подход, когда лекарства тестируются на больших группах пациентов с одинаковыми анатомическими вариантами опухолей, уже не сможет дать правильный отбор. В будущем добровольцев нужно отбирать более тщательно, иначе потенциально полезные лекарства могут быть незаслуженно отбракованы. “Мы должны отбрать пациентов по генетическому профилю, когда они привлекаются к клиническим испытаниям, или даже перед началом испытаний,” – говорит Селлерс.

Лекарства также необходимо будет тестировать в комбинациях, поскольку горький опыт показывает, что единственное лекарство вряд ли будет достаточным. Путь, которым рак легкого становится устойчивым к гефитинибу – это наращивание синтеза белка, который называется МЕТ, который вовлечен в близкий биохимический процесс. Комбинирование гефитиниба с ингибитором МЕТ может быть одним из способов преодолеть устойчивость.

“Где мы находимся сейчас в нашем развитии – мы имеем лекарства, которые эффективны только временно, но опухоли обходят их в своем развитии” – считает Джо Грей, изучающий молекулярные механизмы рака в Национальной Лаборатории Лоренца Беркеля в Калифорнии. “Как мы понимаем, наилучший путь – это понять как как заблокировать обходные пути развития опухоли. Я убежден, что когда мы сможем этого добиться, мы обеспечим нашему пациенту все более длительное выживание.”