Наука против смертельных болезней: Рак, СПИД / ВИЧ, Диабет, Инсульт, Старение

Инсулин продуцирующие участки поджелудочной железы, выращенные у генетически модифицированных животных, излечивают диабет у животных других видов, что представляется перспективным для лечения диабета человека путем выращивания человеческой поджелудочной железы у химерных животных

В январе 2017 г. исследователи из Стэндфордского медицинского центра, Калифорния, США и Университета Токио в Японии опубликовали результаты исследований того, как ведут себя продуцирующие инсулин участки поджелудочной железы, выращенные в крысах, если их пересадить мышам, болеющим экспериментальным диабетом 1 типа. То, что они получили, имеет неоценимую научную и практическую ценность для будущего медицины.

Диабет 1 типа – это опасное и неизлечимое в настоящее время эндокринное заболевание. Участки поджелудочной железы, в норме вырабатывающие инсулин, у больных людей инсулин не производят. Если в организме нет инсулина, то сахар крови повышается настолько, что это быстро приводит к таким серьезным осложнениям как инсульты, болезни сердца, отказ функции почек и потеря зрения. Такие больные нуждаются во введении инсулина в виде инъекций ежедневно и пожизненно.

Ученые-медики уже многие годы пытаются проводить трансплантацию или пересадку здоровых участков поджелудочной железы от доноров к больным людям, чтобы вылечить диабет. Однако эти манипуляции не всегда заканчиваются успехом из-за отторжения организмом человека чужих тканей, даже если пересадка происходит от человека к человеку.

Теоретически существует и другое направление добиться излечения диабета – это вырастить искусственную поджелудочную железу в лаборатории из исходных так называемых стволовых клеток человека. Однако такие органы “в пробирке” по многим причинам не растут.

Ученые, о которых мы пишем, начали еще начале 2000 годов с того, что стали выращивать поджелудочную железу крысы в мышах, у которых была искусственно изменена наследственность таким образом, что у них не развивалась поджелудочная железа. Таких животных обозначают Pdx1(-/-) (неспособные развивать панкреас), иначе говоря, экспериментальные мыши с врожденным дефектом – отсутствием поджелудочной железы. Конечно, такие мыши могут жить только в лаборатории, когда им постоянно вводят инсулин, и таких мышек, конечно же, немного жалко. Этим мышам на стадии раннего зародыша – бластоцисты – вводили так называемые плюрипотентные стволовые клетки крыс. Это разновидность стволовых клеток, о которых сейчас много пишут. Плюрипотентные стволовые клетки отличаются способностью к превращению в любые другие клетки тканей организма. Из таких клеток могут развиваться даже целые органы. В таких экспериментах ученым удалось вырастить у мышей поджелудочную железу крыс, которая нормально вырабатывала инсулин и фактически давала здоровую жизнь мышам, которые должны были страдать врожденным диабетом. Результаты этого исследования были опубликованы в 2010 г. Однако, тогда не удалось успешно пересадить химерную поджелудочную железу обратно к экспериментальной крысе, чтобы вылечить ее от диабета. Причина была в том, что у мыши развивалась поджелудочная железа небольшого мышиного размера, и она не подходила крысам по размерам. Так, по крайней мере, решили ученые и не ошиблись.

В последующие годы исследовали повторили эксперимент, но поменяли местами крыс и мышей. Они подобным же образом вырастили поджелудочную железу мыши в Pdx-1 крысах. После этого мышам, у которых был искусственно вызван диабет, пересаживали поджелудочную железу от химерных крыс. Чтобы не наступило отторжения пересаженных тканей чужого организма, тем более принадлежащего к другому виду, мышам в течение 5 дней вводили иммунодепрессанты. Крысиная поджелудочная железа приживалась и мыши становились здоровыми практически на всю жизнь. Удивительно оказалось то, что когда ученые исследовали поджелудочную железу у этих мышей через год, они выяснили, что в ней нет клеток крыс. Вероятно все крысиные клетки были уничтожены иммунной защитной системой мышей как чужеродные. Однако это, судя по всему, происходило постепенно в процессе функционирования поджелудочной железы мыши, которая продолжала вырабатывать инсулин. В конце 2016 г. эксперимент был закончен. Чтобы убедиться в достоверности выводов, исследователи сделали 100 повторов на сотне крыс и мышей.

Таким образом, ученые доказали, что поджелудочную железу для человека можно выращивать и в других видах животных, например, в свиньях. Части поджелудочной железы такой химерной свиньи можно будет пересадить человеку, у которого не происходит выработки собственного инсулина, и у такого человека постепенно образуется нормально работающая поджелудочная железа, а клетки свиньи заменятся на свои человеческие клетки.

Вы спросите «А когда это произойдет?» Мы будем отслеживать как будут дальше развиваться события в передовой мировой медицине и опубликуем это на нашем Сайте. Смотрите продолжение на страницах Стволовые клетки и Химерные животные; эти страницы скоро появятся на Сайте.

В нескольких лабораториях по всему миру ученые предпринимают попытки вырастить человеческий орган из нескольких клеток. Одно из наиболее востребованных направлений таких исследований – получить искусственно выращенную поджелудочную железу, точнее ту ее часть, которая отвечает за выработку инсулина. Цель – помочь людям, страдающим диабетом 1-го типа, у которых не вырабатывается собственный инсулин из-за врожденной или приобретенной недееспособности особых клеток, так называемых β-клеток, располагающихся в поджелудочной железе в виде скоплений, называемых островками Лангерганса.

Судя по публикациям, в начале этого года стало ясно, что исследователи достигли определенных успехов в направлении выращивания колоний β-клеток, которые начинают вырабатывать инсулин, необходимый организму человека.

Оказалось, что для того, чтобы долго сохранять жизнеспособность и выделять достаточное количество инсулина, клетки должны находиться в непосредственном контакте друг с другом. Чтобы обеспечить это, исследователи в Университете штата Колорадо в г. Боулдер и Университете Индианы в г. Индианаполис в 2012 г. создали методом фотолитографии микроскопические соты из полиэтиленгликоля. На этой основе в питательной среде β-клетки расли в виде трехмерной древовидной колонии, в которой клетки контактируют с соседними. Оказалось, что такая колония клеток живет в лаборатории намного дольше, чем обычная культура клеток с хаотичным однослойным расположением, и выделяет больше инсулина. Исследователи полагают, что такая структурированная колония β-клеток лучше подходит для пересадки ее в организм человека.

Такой эксперимент по получению искусственной колонии β-клеток через год был повторен в другой лаборатории университета Копенгагена. По данным исследователей, β-клетки были получены из клеток предшественниц — стволовых клеток. К сожалению, научная статья, опубликованная учеными из Копенгагена недоступна в интернете, поэтому неизвестно, какие именно клетки использовались для получения в качестве предшественниц β-клеток. Тем не менее в 2010 г. были опубликованы результаты другого замечательного эксперимента, когда β-клетки были получены из сперматогониальных стволовых клеток из яичка умершего мужчины. Из 1 грамма тестикулов было получено около миллиона стволовых клеток. Эти клетки были подсажены под кожу на спине лабораторных иммунодефицитных мышей с врожденным диабетом. У таких мышей снижался сахар крови, так как сперматогониальные клетки-предшественницы размножились и преобразовались в β-клетки, которые начали выделять достаточное количество инсулина, чтобы избавить экспериментальных мышей от гипергликемии, то есть повышенного содержания сахара в крови.

Очевидно, что в ближайшие годы, если развитию мировой науки не помешают геополитические проблемы, мы сможем стать свидетелями получения искусственной поджелудочной железы, которую хирурги смогут поместить в организм человека, больного диабетом, чтобы облегчить его состояние, или даже вылечить от этой болезни наиболее естественным и физиологическим способом.

Лечение новым гормоном может открыть секрет как облегчить жизнь диабетикам, отправив уколы инсулина и регулярные проверки глюкозы в крови в книги по истории медицины.

Многие люди ассоциируют диабет с инсулином, панкреатическим гормоном, который определяет как много глюкозы циркулирует в крови. Диабетики 1-го типа должны вводить этот гормон потому что они не могут производить его сами. Но теперь в поле зрения оказалсяя менее известный панкреатический двойник инсулина – глюкагон – который как лекарство может контролировать глюкозу в крови без необходимости ежедневного мониторинга.

В то время как инсулин очищает кровь от обилия глюкозы после еды, препровождая ее в печень, мышцы и в другие места, глюкагон делает противоположное когда мы голодны, заставляя печень выделять запасы глюкозного “топлива” в кровь или синтезировать ее заново, если запасов нет.

Чтобы исследовать роль глюкагона, Роджер Унгер из ЮгоЗападного Медицинского Центра Университета штата Техас в Далласе и его коллеги отключили у мышей рецепторы на глюкагон, так что они не могли реагировать на этот гормон. Неожиданно у мышей оказался нормальный уровень глюкозы в крови. После этого, когда ученые применили токсин, чтобы разрушить бета-клетки, вырабатывающие инсулин, у мышей не появилось признаков диабета.

“Вывод в том, что без глюкагона ты не можешь получить диабет” – говорит Унгер. Есть даже что-то мистическое в том, что когда мышь потребляет огромное количество сахара в так называемом тесте на “толерантность к глюкозе”, уровень глюкозы в их крови остается нормальным, независимо от того, могут они вырабатывать инсулин или нет.

“Применительно к людям, не имея глюкагона, ты можешь выпить 10 бутылок напитков с сахаром и твой сахар в крови останется таким же с инсулином или без него”, – говорит ученый, – “Это был огромный сюрприз”.

Поэтому теоретически, если глюкагон может быть надежно нейтрализован у людей с диабетом 1-го типа, их уровень глюкозы в крови может оставаться нормальным без приемов инсулина или постоянных измерений этого уровня. “Одна только потенциальная неприятность – возможное низкое содержание глюкозы в крови, или гипогликемия”, – рассказывает Унгер. Но такая проблема может возникнуть только если этому человеку придется бежать марафон, или делать что-то сходное с резким потреблением энергии. “Ответ на это мог бы стать таким – держи напиток с сахаром при себе”, – продолжает ученый.

Результаты на мышах настолько обнадеживают, что испытания уже начались, чтобы убедиться, что подавление глюкагона дает то же преимущество и у людей с диабетом. Компания Амилин Фармасьютикалз в Сан Диего, Калифорнии, пытается сделать это, используя лептин, гормон, который контролирует потребление жира клетками, но который также подавлял действие глюкагона в исследованиях на мышах, которые проводила научная группа Унгера в 2008 г.

“Это впервые, когда ученые будут тестировать лептин в форме аналога, который называется Метрелептин, у людей с диабетом первого типа, чтобы посмотреть, поможет ли он контролировать уровень глюкозы в крови”, – рассказывает прессекретарь компании журналу НьюСайентист. Волонтеров не будут держать без инсулина, но они будут получать минимальную необходимую дозу.

Другие исследователи диабета воодушевлены этой новостью, но предостерегают о последствиях. “Если отказаться от рецепторов на глюкагон, получишь очень серьезные изменения в организме”, – говорит Алан Шеррингтон из Школы Медицины Университета Вандербилт в Нашвилль, штат Теннесси. “А может ли это работать только у мышей, а не у людей?” – спрашивает он.

Шеррингтон говорит, что эти исследования оставляют важные вопросы без ответов. Во-первых, откуда происходит снабжение глюкозой у мышей, когда нет ни глюкагона, ни инсулина? Унгер соглашается, что это требует срочного исследования и говорит, что уже проводятся изучения с меченной глюкозой, таким образом ее судьба у животных будет отслежена. Шеррингтон полагает, что наиболее вероятное место накопления глюкозы – это печень. Но что происходит, когда она наполнена?

Главный вопрос: как могут мыши регулировать уровень глюкозы в крови, если нет инсулина?

Интуиция Шеррингтона подсказывает ему, что напоминающий глюкагон пептид-1 (GLP-1), гормон, вырабатываемый кишечником, может влиять на печень и мышцы также как инсулин, заставляя их накапливать глюкозу”, – предполагает он.

Даниель Дракер в Исследовательском Институте Самюэля Ланенфельда, Торонто, Канада, который изучает GLP-1 и глюкагон, согласен с этим.

Модели на животных показывают, что изъятие глюкагона ведет к увеличению циркуляции в крови GLP-1, следовательно, этот гормон может играть определенную роль”, – утверждает он.

Дракер также считает, что подавление уровня глюкагона, как это ожидается в лечении лептином, возможно будет скорее сохранять, чем полностью блокировать эти рецепторы. Дело в том, что блокирование заставляет клетки, вырабатывающие глюкагон, быстрее размножаться, чтобы компенсаторно повысить выделение глюкагона, что потенциально может вести к развитию раковой опухоли. Этого не случится, если действие глюкагона будет только подавлено.

Другой вопрос, конечно в том, как это открытие будет применяться на людах с диабетом первого типа”, – говорит Роберт Генри из Университета Калифорнии в Сан Диего, Руководитель по науке и медицине в Американской Диабетической Ассоциации. “Животные в опыте не имеют активного глюкагона с рождения, поэтому блокирование этого гормона будет иметь иной эффект у животных, чем у человека, у которого этот гормон уже вырабатывается?” – считает исследователь.

Несмотря на опасения, большинство комментаторов уверены в том, что это открытие ведет к разработке новых путей лечения, или, по крайней мере, к тому, чтобы подвергнуть сомнению главенствующую историческую роль инсулина. “Из этого открытия возникают выводы, опровергающие догму, что инсулин – это наиболее важный гормон в лечении диабета”, – полагает Генри.