Протеин киназы и Убиквитин – главные мишени будущей фармацевтики

25 лет назад биохимик Сэр Филип Коэн (Sir Philip Cohen) впервые получил звонок от фармацевтической компании с просьбой заняться разработкой лекарств. С тех пор он занимается фосфорилированием белков, активирующим протеин-киназы, клеточные ферменты, деятельность которых определяет процессы, представляющие саму жизнь клетки. Теперь он директор Лаборатории фосфорилирования белков Медицинского научного совета и Шотландского Института клеточных сигналов. Он имеет около 500 научных работ и является наиболее часто цитируемым ученым-биохимиком.

2004 Banquet Sir Phillip CohenВ 1998 году начальник отдела исследований и развития ныне несуществующей фармацевтической компании сказал Сэру Филипу, что у изучения протеин киназ нет никакого будущего. Сегодня рынок лекарств, нацеленных на протеин киназы оценивается в 18 миллиардов долларов, и к ним относится половина всех разработок новых лекарств от рака. В настоящее время 17 лекарств, воздействующих на эти молекулы, зарегистрированы для лечения онкологических заболеваний. Одним из особенностей лекарств из этого класса является широкая область действия. Например, одно из первых таких лекарств Иматиниб (Imatinib) = Гливек (Gleevec) с успехом лечит хроническую миелогенную лейкемию (CML), но также эффективен при раке желудка и кишечника, так называемом гастроинтестинальном раке. Лекарство Иматиниб — это ингибитор тирозин киназы. Благодаря этому лекарству удалось перевести абсолютно смертельную форму лейкемии в управляемую болезнь. Такое направление в лечении раковых заболеваний, когда лекарство действует на определенную ключевую молекулу, получило название целевого или рационального лечения, о котором уже упоминалось на данном сайте.

Тирозин киназа забирает фосфатную группу у молекулы АТФ и передает ее белковой молекуле, присоединяя ее к тирозину, который находится в составе белка. Это приводит к активизации функции белковой молекулы. Такой процесс получил название «фосфорилирование». При заболевании CML, который в быту называют «рак крови», тирозин киназа запирается во включенном состоянии, что приводит к ускоренному размножению клеток и появлению большого числа белых клеток крови, так называемому белокровию. Лекарство Иматиниб подавляет активность тирозин киназы, возвращая клетки к нормальной жизни.

Фосфорилирование белков в клетке контролирует деятельность ферментов киназ — активных белков клетки. В раковой клетке фосфорилирование идет неправильно. Возникновение диабета также определяется тем, что одни протеин киназы становятся активными, другие подавляются. Поэтому ингибиторы отдельных протеин киназ обладают лечебным эффектом. Ингибитором протеин фосфатазы, например, является Циклоспорин, которые широко применяется при трансплантации как иммунодепрессант.

Кстати, сейчас Сэр Филип Коэн принял решение выйти на пенсию. Теперь, как он говорит, начинается новый период его жизни. А поскольку Сэр Филип остается ученым, он намерен заняться исследованием другого процесса в клетке — убиквитинации. Это процесс уничтожения ненужных белков клетки с помощью протеасом — небольших клеточных образований, которые содержат набор веществ, разрушающих белки на составные элементы, которые затем используются для строительства новых белковых молекул. Небольшой белок Убиквитин, открытый еще в 70-х годах, содержится во всех тканях организма. Оказалось, что он выполняет своеобразную роль — присоединяется к белковым молекулам, которые перестали выполнять свою функцию. Так он метит белки, которые становятся мишенью для протеасом. Ученые назвали этот процесс «поцелуй смерти» у белков. Процесс убиквитинации также играет роль в делении клетки, считывании информации с генов и формировании иммунитета.

20 Сентябрь

Прививка от рака шейки матки

По электронной почте поступил вопрос, на который с удовольствием отвечаю:

Услышали тут про прививку от рака матки. Существует ли такое или это очередной сбор денег ни на что?

Спасибо.

Спасибо за Ваш вопрос.

Какую прививку предлагают? Если это прививка производства британской фирмы GlaxoSmithKline Biologicals (Cervarix), то это та, что одобрена в США в 2009 г. для профилактики рака шейки матки. Это прививка от инфекционного заболевания, которое вызывает папиломавирус человека (бородавки). Заразиться им можно половым путем. Большинство рака шейки матки вызывается этим вирусом. Прививка в США дает защиту 70%. В России в 2000 г. раком шейки матки заболели около 12 000 женщин. Он составляет 5,3% среди всех раков женщин в России. То есть вероятность заболеть им составляет 0.0086%, это довольно низкая по сравнению с заболеваниями, от которых принято прививать в России. В США в год заболевает раком шейки матки примерно такое же число женщин, как и в России (например 12 200 в 2010 г.), но в США население почти в два раза больше. Так что заболеваемость там примерно в два раза меньше, чем в России. Тем не менее в некоторых штатах США такую прививку требуют при приеме девочек в школу. Всего в США одобрены две такие прививки от папиломавируса.

Автор admin Категория Рак - Теги: , , , , Комментарии отключены
31 Август

Целебное действие красного вина наконец-то раскрыто

Представьте, что Вы получили защищающие свойства красного вина без выпивания каждый день очередного бокала. Скоро Вы сможете это сделать благодаря синтезу веществ, полученных из Ресвератрола, молекулы, которая обеспечивает целебную силу вина. Эти вещества будут бороться со многими болезнями, включая рак.

Растения выделяют огромное число разных химических соединений, называемых полифенолами, чтобы защитить себя от врагов, в частности, от грибов. Ресвератрол используется при этом как исходное вещество. Однако этих веществ синтезируется в растениях настолько мало, что для ученых очень трудно выделить и применить их. Нестабильность Ресвератрола также препятствовала попыткам сконструировать новые соединения из этого вещества.

ResveratrolВ марте 2011 г. Скотт Снийдер в Университете Колумбии в Нью-Йорке и его научная группа нашли путь в обход этой проблемы: создавать полифенолы из соединений, которые похожи, но слегка отличаются от Ресвератрола. Но эти небольшие различия намного облегчают процесс синтеза новых соединений. Используя эти альтернативные исходные вещества, они сделали десятки натуральных полифенолов, включая Ватиканол С, который обладает противораковыми свойствами. «Это похоже на создание книги рецептов для всего семейства Ресвератрола,» – говорит Снийдер, – «Мы открыли целую сокровищницу натуральных лекарств. Это те самые полифенолы, которые кроме прочего, улучшает деятельность мозга, делают Ваши кости прочнее, они помогают, если у Вас диабет, сохраняют молодость, предотвращают рак и защищают сердце и нервную систему».

Молекула Ресвератрола представляет собой два фенольных кольца, соединенных между собой молекулярным мостиком. Американские ученые нашли способ получать более сложные молекулы, состоящие из нескольких молекул Ресвератрола, например из двух – Эпсилон-виниферин – или четырех. Вещество, получившее название Ватиканол С, представляет собой соединенные вместе четыре молекулы Ресвератрола. Ватиканол С — это химически стабильное вещество, но тем не менее он обладает свойствами Ресвератрола.

Ранее ученые в нескольких университетах обнаружили, что Ватиканол С излечивает раковые опухоли у лабораторных мышей. По механизму действия Ватиканол С препятствует активации протеин-киназы, запускающей деление клеток. Этот механизм довольно сложный, он приводит к гибели раковых клеток и исчезновению опухоли.

В прошлом 2010 году ученые в Университете Женщины в г.Нара, Япония, оценивали воздействие Эпсилон-виниферина, димером ресвератрола, и Ватиканола-С, тетрамера ресвератрола, на бычьих клетках эндотелия артерий. Они протестировали метаболитическую активность посредством обработок Ватиканолом-С самцов мышей, которых в течение 8 недель кормили пищей с повышенным содержанием жиров.

В результате было показано, что Ватиканол С активирует гены человека, отвечающие за очищение кровеносных сосудов от холестерина. Эпсилон-виниферин показывает сходную прочищающую активность, но не оказывает влияния на гены. Восьминедельный прием Ватиканола С на жиросодержащей диете запускает в печени экспрессию PPARalfa -зависимых генов, таких как cyp4a10, cyp4a14 и FABP1, и экспрессию PPARbeta/delta -зависимых генов в скелетной мускулатуре, таких как UCP3 и PDK4. Был сделан вывод, что Ватиканол С активирует PPARalfa PPARbeta/delta как в организме, так и в пробирке («in vivo» и «in vitro». Этот механизм действия Ватиканола С является новым механизмом, который обеспечивает благотворное действие против болезней, вызываемых неправильным образом жизни.

Автор admin Категория Рак - Теги: , , , , Комментарии отключены
31 Июль

Третье поколение антираковых лекарств от «Дерева жизни»

Camptotheca acuminata

В мае 2011 г. началась 1-я фаза клинических испытаний Genz-644282. Это новые соединения, которые нарушают удвоение ДНК при делении раковых клеток, что приводит к их гибели. Создание этих двух новых лекарств оказалось возможным благодаря раскрытию механизма действия лекарственных средств из группы камптотецинов, из которых первоначально Камптотецин был получен из коры Дерева жизни – Camptotheca acuminata — небольшого реликтового дерева родом из горных лесов юго-запада Китая.

Средство под рабочим названием Genz-644282, а также еще одно под названием ARC-111, принадлежат к третьему поколению мощных антираковых средств, блокирующих активность Топоизомеразы I. Топоизомераза I – это клеточный фермент, выполняющий в клетках весьма своеобразную роль: он ослабляет напряжение в перекрученной спирали ДНК, когда один конец ее расплетается при синтезе двух новых спиралей ДНК, что необходимо для деления клеток.

Topoisomerase IЧтобы лучше понять необходимость в таком ферменте в клетке, проделайте простой эксперимент: возьмите веревку и попытайтесь расплести ее, потянув в разные стороны две ее составные жилы, при этом противоположный конец веревки должен быть неподвижно закреплен. Перезакрученная часть веревки начнет завертываться в петли. То же самое происходит и с двойной спиралью ДНК, когда с какого-то конца начинается ее расплетание для синтеза двух двойных спиралей на основе двух составных тяжей одной исходной спирали. Расплетается спираль ДНК с помощью фермента Хеликазы. Другой важный фермент, Топоизомераза I, работает с перекрученной частью ДНК. Он размыкает одну нить ДНК и раскручивает в обратном направлении перекрученную спираль ДНК, затем вновь соединяет разомкнутые концы в одну нить. При этом снимается напряжение в перекрученной спирали ДНК и удвоение длинной молекулы беспрепятственно продолжается. Ингибиторы Топоизомеразы I блокируют ее работу, поскольку химически присоединяются к одному из ее внутренних работающих элементов. Из-за этого молекула ДНК перекручивается, образуя толстые клубки, спираль ДНК повреждается и удвоение ДНК замедляется, деление клеток становится невозможным.

CamptothecinНовейшие антираковые лекарства Genz-644282 и ARC-111 называются не-камптотециновыми ингибиторами Топоизомеразы I, то есть они похожи на Камптотецин только по механизму действия, у них улучшены токсикологические свойства, они вызывают меньше побочных эффектов. Камптотецин естественного природного происхождения как и его синтетические аналоги Топотекан (Topotecan) и Иринотекан (Irinotecan) эффективно убивает раковые клетки, но имеет побочные эффекты, характерные для химиотерапевтических средств: в частности выпадение волос, потерю веса, тошноту, нарушение работы кишечника.

Растение, получившее в последствии название «Дерево жизни», с латинским ботаническим именем Camptotheca acuminata Decne, было найдено американским ученым-ботаником Монро Уолом (Monroe Wall) в горных лесах Юго-Западного Китая в начале 40-х годов прошлого века в результате планового обследования свойств большого числа реликтовых растений, которых много в этой части света. Однако опубликовал он свое открытие только в 1966 г. после того, как нашел поддержку со стороны Министерства сельского хозяйства США (USDA). Лекарство Камптотецин в незначительном количестве находится под корой этого растения. В 1999 г. было установлено, что Камптотецин синтезируют грибки семейства Фитомицетов, которые живут в коре Дерева жизни. В 2005 г. камптотецин был также выделен из небольшого вечнозеленого дерева Nothapodytes foetida Wt. которое произрастает на южном побережье Индии. Это дерево не является даже дальним родственником Дерева жизни из Китая, так что происхождение этого замечательного лекарства оказалось достаточно обычным. Многие природные антибиотики также вырабатываются плесневыми грибами.

В начале мощное антираковое действие Камптотецина было выявлено в эксперименте при воздействии на экспериментально вызванную лейкемию у лабораторных мышей. Камптотецин не растворим в воде, к тому же его трудно получать из природного материала. Это ограничивает его применение как антиракового лекарства. Его водорастворимые синтетические аналоги Топотекан и Иринотекан были одобрены Управлением по продуктам питания и медикаментам (FDA) в 1996 г. для лечения рака яичника, рака и метастазов толстой кишки и прямой кишки. В группу камптотецинов второго поколения также входят 9-аминокаптотецин (9AC) [9-aminocamptothecin], 9-нитрокамптотецин (9NC) [9-nitrocamptothecin], и соединение GG211 [7-(4-methyl piperazino-methylene)-10,11-ethylenedioxycamptothecin]. Они также показали высокую эффективность при лечении раковых опухолей. Камптотецины считаются одними из наиболее перспективных антираковых средств XXI-го века.

15 Июнь

Раковый процесс: возвращение древнего монстра или побег из курятника?

Существует несколько неоконченных научных теорий, так называемых «гипотез», которые пытаются объяснить, что такое раковая опухоль. Законченная сильная теория обладает способностью предсказания. Правильная теория рака позволит науке предсказывать появление ракового заболевания и эффективно ликвидировать его. В настоящее время о раке уже многое известно. Но настоящей теории еще нет. Ученые-медики пока не смогли создать универсальное лекарство или способ лечения рака, чтобы победить эту болезнь и сделать ее излечимой.

Оказалось, что самое опасное свойство рака — это способность отдельных клеток вырабатывать резистентность, или устойчивость к современным лекарствам, которые способны убивать раковые клетки, действуя на тонкие молекулярные механизмы именно раковых клеток, и не оказывать повреждающего действия на нормальные клетки человека.

До сих пор ученые представляли себе такой сценарий: в некоторых клетках накапливаются генетические изменения, и в какой-то момент одна из клеток в результате вредоносной мутации становится раковой, начинает делиться и дает начало группе похожих клеток с одинаковой наследственностью, то есть опухоли.

Побег из курятникаСчиталось, что каждая раковая клетка растет и делится независимо от других раковых клеток, и все эти зловредные клетки успешно, или не очень, но подавляются специальными лекарствами. Болезнь отступает, но не навсегда. В какой-то из еще не убитых раковых клеток возникает новая мутация, которая позволяет избежать губительного действия лекарств, и опухоль снова начинает расти без ограничений. Напрашивается такая простая аналогия: Вспомните, как у бабушки в деревенском доме куры иногда сбегали из курятника в огород, чтобы наделать там делов. Тогда бабушке приходилось искать дырку в курятнике или подкоп под забором. Если это удавалось, то «побега из курятника» можно было эффективно избежать. Современная медицинская наука действует примерно так же. Когда становится ясно, какая мутация сделала клетку вредоносной, тогда предлагается эффективное целевое лекарство. Очередная «щель в курятнике» заделана. Но не исключено появление нового способа «побега». Проходит время, и он появляется.

Но есть другая гипотеза. Некоторые ученые считают, что появление раковой опухоли – это возврат к самой древней форме существования животных. Около 600 миллионов лет назад и сотни миллионов лет до этого они жили в виде колоний клеток по берегам первобытного океана, беспрепятственно размножались, расселялись и были по-сути бессмертными. Когда появились первые многоклеточные животные, их клетки уже имели «подправленную» наследственность. Они стали выполнять определенную роль в организме, и своевременно отмирать, чтобы не нанести вред всему организму своим неограниченным размножением. Такие сложные клеточные сообщества — организмы — впоследствии заселили всю нашу планету и первобытные клеточные колонии остались в прошлом. Но время от времени прошлое дает о себе знать. Отдельные клетки нашего организма внезапно возвращаются к древнему первобытному состоянию и становятся раковыми, то есть бесконтрольно делятся и расселяются по организму, образуя колонии — опухоли.

Море в Кембрийский геологический периодАвторы новой гипотезы о раке как о первобытном живом существе — астробиолог Чарльз Линевивер из Австралийского Национального Университета в Кандберре и Пауль Девис в Университете штата Аризона в г. Темпе. По их мнению раковая опухоль не просто группа клеток, каждая из которых живет сама по себе. Как уже говорилось, все раковые клетки происходят из одной клетки – прародительницы, однако внутри опухоли существует своя древняя организация. Она чужеродна для всего остального организма. Раковые клетки выстраивают свои кровеносные сосуды для снабжения питательными веществами и кислородом, выделяют ферменты, растворяющие перегородки соединительной ткани. Некоторые из клеток округляются и превращаются в бродячие клетки – расселительницы. Все как-будто бы идет по особому древнему плану формирования примитивного живого существа.

Если эта теория подтвердится, то это будет означать, что в наследственности клеток нашего организма есть древние программы поддерживать независимое существование группы клеток в организме человека и успешно бороться с его защитными силами. Эти программы реализуются, когда возникает раковая опухоль. Таких программ не может быть много. Ученые называют их «стратегии выживания». Нужно будет заново пересмотреть уже известные данные и получить недостающие сведения с целью изучить повадки этого древнего монстра, определить его стратегии выживания и поставить их под контроль. Примерно в таком направлении и будет двигаться медицинская наука, если теория о раковых опухолях как древнейших предках животных окажется верна.

18 Май

Перепрограммировать иммунные клетки: новое в лечении рака у детей

Короткий комментарий автора сайта: Это сообщение в американских средствах массовой информации носит очень рекламный характер и не содержит описания молекулярно-генетических методик, примененных автором этого нового способа лечения. Что-то подобное уже обсуждалось около 15 лет назад. Попробую найти статьи в зарубежных научных журналах, чтобы убедиться, что это достижение имеет под собой реальную научную основу. Следите за будущими публикациями на сайте.

Никакой радио- и хемотерапии. Появилась новая надежда в лечении рака у детей. Доктор Мишель Дженсен (Dr. Michael Jensen), возглавляющий исследования, которое имеет возможность радикально изменить принципы лечения педиатрического рака, поступил в Научный институт детства (Seattle Children’s Research Institute) в Сиетле в июле 2010 г.

Дженсен разработал метод перепрограммирования собственной иммунной системы организма для того, чтобы убить рак. Эта методика генетической перестройки взятых у пациента его собственных Т-клеток оказалась безопасной и эффективной в лаборатории. У пациента будут брать Т-клетки, генетически перепрограммировать их в лаборатории в искусственной культуре клеток, затем, получив достаточное количество новых измененных Т-клеток, их будут пересаживать обратно в организм пациента.

От автора сайта: Т-клетки иммунной системы человека, или Т-лимфоциты, запускают выработку антител, особых белковых молекул в плазме крови, которые имеют способность соединяться с целевым белком, носящим устаревшее название “антиген”, хотя ничего генетического там нет. Этот так называемый антиген, как правило, находится на поверхности вредного для организма объекта. После такого соединения антиген-антитело, запускается клеточный механизм разрушения вредного объекта защитными силами организма, будь то бактерия, вирусная частица или раковая клетка. На такой опознанный объект набрасываются фагоциты – свои клетки убийцы, и разрушают его специальными сильными ферментами. Т-клетки хранят в своей молекулярной памяти структуру различных вредных молекул, с которыми организм человека сталкивался в течении жизни. Если запрограммировать Т-клетки на определенный белок раковых клеток, то они смогут начать борьбу с раковой опухолью, привлекая к этому иммунную систему организма, который до этого принимал такие клетки за свои.

Исследования Доктора Дженсена обещают в будущем иммунотерапевтическое лечение рака без разрушительного воздействия радиации и хемотерапии. Сейчас он работает над тем, чтобы применить свое открытие для лечения рака у детей. “Исследования Майка вызывают искреннее восхищение. Его метод применим практически ко всем видам педиатрического рака,” – говорит Доктор Джеймс Хендрикс (James Hendricks), президент исследовательского института.

Поддержка от Фонда изучения педиатрического рака Бена Тауна (Ben Towne Pediatric Cancer Research Foundation) оказала неоценимую услугу, чтобы перевести Дженсена в Сиетл, говорит Доктор Хендрикс. Этот благотворительный некоммерческий народный фонд был основан в Сиетле для того, чтобы поддерживать исследования рака в области генетического трансформирования. Он был назван именем пациента-ребенка Бена Тауна, который умер в возрасте трех с половиной лет после двухлетней борьбы с нейробластомой.

Доктор Мишель Дженсен около десяти лет посвятил работе над новым способом иммунотерапевтического направления в лечении рака. Теперь он приступает к клиническим испытаниям на базе Научного института детства в Сиетле.

2 Апрель

Новые лекарства Сутиниб и Эверолимус останавливают развитие рака

Медицинский Журнал Новой Англии за февраль 2010 г. Опубликовал результаты клинических испытаний двух новых лекарств для лечения нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы. Это сравнительно редкая и трудноизлечимая форма рака. Эверолимус (Афинитор фирмы Новартис) – это по механизму действия ингибитор mTOR; Сунитиб (Сутент фирмы Пфайзер) – ингибитор фермента тирозин-киназа. Испытания показали достоверное увеличение периода остановки прогресса опухоли. Разным группам больных с запущенными и не поддающимися лечению формами этой опухоли давали одно из лекарств или пустые таблетки (плацебо) для чистоты эксперимента. Рост опухоли достоверно приостанавливался на 11 (Эверолимус) и 11,5 месяцев (Сутиниб). Сейчас уже ясно, что в сочетании с другими методами лечения и современными лекарствами они существенно помогут в борьбе с этим раковым заболеванием.

Dr Yao JamesИспытаниями руководил Доктор Джеймс Яо, профессор Отделения Желудочно-кишечной Онкологии в Медико-Диагностическом Центре Андерсона Университета Техас, Хьюстон. “Это только третья фаза испытаний для подтверждения ранее полученных результатов по отношению к запущенным формам этого рака. Мы еще не готовы предложить полную схему лечения, но сейчас уже ясно, что применение этих лекарств сможет на много продлить выживание таких больных” – считает Доктор Яо.

Доктор Роберт Дженсен в Национальном Институте Здоровья в Бефесде, штат Мериленд, и Доктор Дил Фаве в Университете Ля Сапиенза в Риме, Италии также подтверждают эффективность лечения этими лекарствами в тех случаях, когда другие лекарства не действовали.

Д-р Яо в своем интервью журналистам сказал: “Мы считаем, что в данном случае мы попали точно в цель, воздействуя именно на переродившиеся клетки опухоли. Поэтому мы и получили очень хорошие результаты. Лечение вызвало задержку развития опухоли более, чем на 6 месяцев, что говорит о стабильном эффекте. Это замечательный шанс для таких пациентов”.

Д-р Яо верит в то, что эверолимус позволит заменить Стрептозотоцин, обычно применяемый для лечения панкреатической нейроэндокринной опухоли. Стрептозотоцин – это единственное рекомендованное сейчас терапевтическое средство для лечения такой опухоли, но оно не применяется широко из-за высокой токсичности.

CapitolВо время испытаний больные получали эверолимус по 10 мг в день. Было отмечено даже уменьшение размеров опухоли у 64% пациентов в группе, получавшей эверолимус. По сравнению с контрольной группой у больных, получавших эверолимус, достоверно были отмечены побочные эффекты: у половины больных стоматит, сыпь, у трети больных расстройство кишечника, чувство усталости, у пятой части – инфекции. Тем не менее такие же эффекты наблюдались и в контрольной группе примерно у каждого 8-го – 10-го больного, что, очевидно, является проявлением главного заболевания – панкреатической нейроэндокринной опухоли.

Пациенты в группе сутиниба получали лекарство в дозе 37,5 мг в день. Наиболее частыми побочными эффектами были расстройство кишечника, насморк, слабость, тошнота и усталость. Испытания были сокращены во времени, поскольку несколько пациентов из контрольной группы, получавшей пустые таблетки-плацебо, страдали от прогрессирующей опухоли и метастазов и из них 21 пациент (25%) умерли. После окончания испытаний пациентам контрольной группы было предложено принимать настоящие лекарства с открытыми этикетками.

13 Март

Не рак органа, а клон клеток с одной мутацией

Случаи, подобные тому, что произошло с миссис Янг, это часть направления, которое вероятно изменит будущее больных раком. В эпоху расшифровки генома биологи накапливают информацию о молекулярных путях, которые управляют раковой болезнью, и это заставляет их сомневаться в традиционной классификации раковых заболеваний в зависимости от места их появления. Вместо этого исследователи начинают понимать, что все дело в определенных мутациях, которые делают опухолевые клетки способными бесконтрольно разрастаться. Два пациента с раковыми заболеваниями в совершенно разных тканях организма, но вызванными одной и той же мутацией, могут иметь гораздо больше общего, чем люди с опухолями в одном и том же органе, но вызванными разными молекулярными механизмами. И наоборот, два пациента, страдающие внешне одинаковыми типами опухолей, могут иметь очень разные прогнозы, в зависимости от конкретных возникших мутаций (смотри также статью “Когда лучше ничего не делать”).

Waiting for miracleКогда отказываешься от принципа рассматривать рак, как анатомически определяемую болезнь, и сконцентрируешься на ее молекулярных нарушениях, то лечение становится игрой на совершенно другом поле. Общепринятая химиотерапия и радиотерапия работают будучи особенно токсичными по отношению к делящимся клеткам. В то время как эти методы лечения повреждают быстро делящиеся опухолевые клетки, они также воздействуют на многие процессы в теле человека. “Мы стремимся уйти от такой модели и понять изменения, которые возникают в раковой клетке, и которые отличают ее от нормальной клетки,” – говорит Рамин Бирохим в Институте Рака Дана-Фарбер в Бостоне, штат Массачусетс. “Если вы знаете это, вы можете применить лекарства, которые точно нацелены на эти изменения”.

Такой подход убедил многих онкологов в том, что они смогут трансформировать рак из смертельной болезни в хроническое состояние, с которым люди смогут жить почти бесконечно. Это не будет легко. Лечение, вероятно, потребует применения коктейлей из целевых лекарств, которые должны включаться по мере того, как опухоль будет мутировать. Тем не менее, теоретически эти способы лечения должны работать лучше, чем те, которые применяются сейчас, и будут иметь меньший побочный эффект. “Более целевое лечение будет переключать многие раковые заболевания из быстро-текущих смертельных в управляемые состояния,” – считает доктор Бирохим.

Очевидные аналогии можно провести с заболеванием СПИДом, когда коктейль из средств против ретровирусов может затормозить размножение вируса, давая возможность людям жить с инфекцией до преклонного возраста. Если они становятся устойчивыми по отношению к одному лекарству, начинается действие другого лекарства. “СПИД был переведен из смертельной болезни в хроническое состояние, и мы надеемся сделать те же вещи с раком,” – говорит доктор Бирохим.

Прогресс в понимании молекулярного разнообразия рака груди намекает на такие возможности. В середине 1990-х годов, генетики открыли BRCA1 и BRCA2, два гена, которые, взятые вместе, отвечают за более половины всех наследственных форм рака груди. В этих генах закодированы белки, отвечающие за восстановление ДНК, поэтому если они неверны, клетки становятся склонными накапливать мутации, приводящие к раку.

PARP-ингибитор, протестировать который помогает миссис Янг, блокирует ферменты, участвующие в различных механизмах восстановления ДНК. В то время как это может выглядеть неожиданным лечить болезнь усугублением проблемы, идея заключается в том, что клетки, в которых восстановление ДНК нарушено сильнее, оно станет настолько неправильным, что клетки погибнут. По крайней мере до сих пор, с миссис Янг все хорошо.

Наследственные мутации составляют только 10 процентов от раков груди, поэтому главные усилия в отношении рака груди и других опухолей направлены на выявление мутаций, которые возникают спонтанно в отдельных клетках и делают их раковыми. Например, Международный консорциум генетики рака (ICGC), образованный в апреле 2008 г., поставил целью секвенировать ДНК из 25 000 конкретных опухолей для составления списка мутаций, возникших в 50 наиболее часто встречающихся раковых заболеваний.

Может оказаться вовлеченным огромное разнообразие мутаций различных типов. Они могут включать изменения одной буквы в генетическом коде, потери обширных генетических участков (делеции), включения и дублирования, а также перестройки в хромосомах, что может приводить к тому, что части разных генов начинают работать вместе. Химические изменения в ДНК, такие как дополнение или удаление метильных групп, также могут приводить к активации отдельных генов.

Начальные геномные исследования одной из форм рака головного мозга, известной как глиобластома, выявили, что это на самом деле два заболевания с разным возрастом появления и шансами болных на выживание в зависимости от того, мутировал ли ген под названием IDH1 (Science, vol 321, p 1807).

Догадка о том, что рак груди включает в себя больше, чем одно заболевание, возникла из опыта по применению тамоксифена, одобренного к применению еще в 1977 г., поскольку это лекарство действовало только у пациенток, у которых эти опухоли имели рецепторы на гормон эстроген.

3 Март

Целевые лекарства

Иматиниб не сможет помочь каждому пациенту с меланомой – мутация, на которую он направлен, возникает в 5 % случаев – но его эффективность в этих случаях предполагает, что широкое использование молекулярных целевых объектов может привести к улучшению выживания пациентов даже с нынешним набором целевых лекарств. “У нас сейчас есть много лекарств, но в большинстве случаев мы не используем их достаточно хорошо”, – утверждает Невинс.

Ошеломляюшее количество мутаций, участвующих в различных формах рака означает, что потребуется намного больше целевых лекарств. Даже внутри одной опухоли несколько различных молекулярных механизмов могут управлять их ростом. При этом раковые клетки со временем становятся нестабильными, накапливая множественные мутации, которые в дальнейшем увеличивают их шансы выработать устойчивость к лекарствам. “Злокачественные клетки – это движущаяся мишень”, – считает Фран Балквилл из Института рака в г. Бартс и Лондонской школы медицины и стоматологии.

Waiting for miracleВ дальнейшем появляется проблема отслеживать генетические изменения, когда они появляются. Частые биопсии могут вызвать у пациента дискомфорт или причинять ему вред – даже когда их опухоли доступны для биопсии, хотя чаще такого не былает. Пытаясь решить эту проблему, Даниел Харбер из Массачусетского Главного Госпитального Ракового Центра в Чарлзтауне разработал путь анализа мутирующих раковых клеток, которые могут быть получены из проб крови. Его исследовательская группа недавно показала, что клетки от некоторых пациентов с немелкоклеточным раком легкого приобретают дополнительные мутации в гене, отвечающем за рецептор фактора эпидермального роста (EGFR или HER1) после лечения Гефитинибу (Иресса), который блокирует вызывающий рак процесс, запускаемый мутирующими формами этого рецептора (Медицинский Журнал Новой Англии, том 359, стр. 366). Отслеживая такие изменения, врачи смогут принимать правильные решения о том, какие лекарства пациенту заменить или добавить новые для предотвращения устойчивости к лекарствам.

Нужно протестировать множество новых лекарств, которые необходимы, чтобы укротить опухоли на достаточно длительное время, и для этого потребуется поменять существующий порядок клинических испытаний. Традиционный подход, когда лекарства тестируются на больших группах пациентов с одинаковыми анатомическими вариантами опухолей, уже не сможет дать правильный отбор. В будущем добровольцев нужно отбирать более тщательно, иначе потенциально полезные лекарства могут быть незаслуженно отбракованы. “Мы должны отбрать пациентов по генетическому профилю, когда они привлекаются к клиническим испытаниям, или даже перед началом испытаний,” – говорит Селлерс.

Лекарства также необходимо будет тестировать в комбинациях, поскольку горький опыт показывает, что единственное лекарство вряд ли будет достаточным. Путь, которым рак легкого становится устойчивым к гефитинибу – это наращивание синтеза белка, который называется МЕТ, который вовлечен в близкий биохимический процесс. Комбинирование гефитиниба с ингибитором МЕТ может быть одним из способов преодолеть устойчивость.

Где мы находимся сейчас в нашем развитии – мы имеем лекарства, которые эффективны только временно, но опухоли обходят их в своем развитии” – считает Джо Грей, изучающий молекулярные механизмы рака в Национальной Лаборатории Лоренца Беркеля в Калифорнии. “Как мы понимаем, наилучший путь – это понять как как заблокировать обходные пути развития опухоли. Я убежден, что когда мы сможем этого добиться, мы обеспечим нашему пациенту все более длительное выживание.”

3 Март

Жить вместе с врагом, или неоконченная история миссис Янг

Почти четыре десятилетия после того, как Президент США Ричард Никсон объявил “Войну с раком”, задача остается почти не решенной. Может быть настало время для новой стратегии?

Пока идет успешная расшифровка генома, биологи начинают понимать почему рак настолько коварный враг. Разнообразие мутаций, которые делают клетки раковыми и приводят к росту опухоли, позволяет им перехитрить наши защитные силы. Отсюда ясно, что, путем отслеживания этих мутаций и воздействия на них подходящими лекарствами, мы сможем контролировать опухоль. Иммунная система человека, которая точно бьет врага, когда его видит, также может помочь, чтобы держать опухоль под контролем.

Такие способы вряд ли приведут к полному излечению, о котором люди мечтали, но они смогут преобразовать многие формы рака из убийц в управляемые состояния. Рак станет чем-то вроде того, с чем мы будем жить, как сейчас люди живут с диабетом, или даже с синдромом ВИЧ.

Никсон предлагал “победить эту ужасную болезнь”, но эта метафора “войны” уже устарела. Настало время объявить мир и приспособиться к раку – и этим победить наш страх.

В начале доктора обнаружили, что у нее 22-х недельная беременность вторым ребенком. Но когда узелок в левой груди Клары Янг не исчез, она прошла сканирование, которое показало, что это рак. Беременность означала, что к миссис Янг нельзя применить высокотоксичную химиотерапию, поэтому хирурги удалили грудь. Через 38 недель у нее вызвали роды и родился здоровый мальчик.

Это случилось в 2004 году. “Хотя это была достаточно агрессивная опухоль, хирурги были вполне уверены, что после удаления от нее ничего не осталось” – рассказывает миссис Янг. В целях профилактики ей назначили лечение эпирубицином и циклофосфамидом – стандартную химиотерапию при раке груди – и провели курс радиотерапии. В связи с тем, что ее раковые клетки показали положительный тест на эстрогенные рецепторы, ей также назначили тамоксифен, лекарство, которое блокирует выработку женского полового гормона, который запускает рост некоторых видов раковых опухолей груди.

Миссис Янг вернулась к своей работе в Королевской Прокурорской службе Великобритании, но в октябре 2007 г. она почувствовала себя нехорошо. “Сначала я забеспокоилась, не подхватила ли я какую-то легочную инфекцию” – продолжает она свою историю. На самом деле у нее начали развиваться новые опухоли в печени и в легких.

Тогда ей было назначено другое лечение – доцетаксел и гемцитабин – поскольку врачи пришли к заключению, что у ее раковыех клеток появилась устойчивость к предыдущим лекарствам. После нескольких недель лечения опухоли сократились и исчезли. Однако потом они снова начали расти.

До этого миссис Янг получала лечение такое же как и другие пациенты. Однако в отличие от большинства женщин, у нее оказался положительным тест на мутацию в гене BRCA2, что говорило о том, что ее рак относится к редкой наследственной форме. Она могла бы или попробовать новый цикл химиотерапии с другими лекарствами, или же присоединиться к клиническим испытаниям нового лекарственного средства, получившего название ингибитор PARP, который должен был стать эффективным именно у женщин с мутировавшим BRCA2. “Мы рассчитываем, что используя PARP-ингибитор, мы сможем предложить таким пациентам более целенаправленное лечение,” – говорит Руфь Пламмер, Университет Ньюкастла, Великобритания, которая руководит этими испытаниями.

2 Февраль